ANR PARKA : Laurent Beck (2021-2025)
Le maintien d’une concentration élevée de phosphate sérique, principalement observée dans la maladie rénale chronique (MRC), favorise le développement de calcifications vasculaires médiales qui affectent le pronostic vital des patients. Dans ce contexte, la sécrétion de l'hormone phosphaturique FGF23 par les os augmente considérablement, contribuant à l’aggravation de la maladie cardiovasculaire aux stades avancés de la MRC. Par ailleurs, l'absorption intestinale du phosphate reste anormalement inchangée et les stratégies thérapeutiques visant à la réduire sont restées infructueuses. Le projet PARKA propose d’adresser les différents aspects de l’effet du phosphate lors de la MRC : son rôle local sur la minéralisation des cellules musculaires lisses (CML), son rôle endocrine en tant que molécule signal contrôlant la sécrétion de FGF23, le rôle que jouent les mécanismes de transport paracellulaire dans l’absorption intestinale anormalement inchangée.
La partie du projet concernant notre équipe implique l’utilisation de modèles de souris KO tissu-spécifique (CML et os) de la protéine PiT2, caractérisée à la fois comme un transporteur de phosphate, et comme senseur contrôlant la sécrétion de FGF23. Ces modèles de souris seront rendus insuffisants rénaux par néphrectomie subtotale (5/6ème) et régime riche en Pi. Des approches sans a priori (RNA-seq et Nanostring) seront utilisées, et des modèles in vitro (CML) et ex vivo (cultures d’aortes) seront utilisées pour approfondir l'étude des mécanismes moléculaires sous-jacents.
